manteniendo la memoria<\/strong><\/p>\nDentro del n\u00facleo celular, el ADN est\u00e1 envuelto alrededor de prote\u00ednas llamadas histonas, formando una estructura densamente empaquetada conocida como cromatina. Las histonas pueden mostrar una variedad de modificaciones que ayudan a controlar qu\u00e9 genes se expresan en una c\u00e9lula determinada. Estas modificaciones generan una \u201cmemoria epigen\u00e9tica\u201d, que ayuda a una c\u00e9lula a mantener su tipo celular. Sin embargo, c\u00f3mo se transmite esta memoria a las c\u00e9lulas hijas es un misterio.<\/p>\n
Trabajos anteriores del laboratorio de Mirny han demostrado que la estructura tridimensional de los cromosomas est\u00e1 determinada, en gran medida, por estas modificaciones o marcas epigen\u00e9ticas. En particular, descubrieron que ciertas regiones de cromatina, con marcas que indican a las c\u00e9lulas que no lean un segmento particular de ADN, se atraen entre s\u00ed y forman grupos densos llamados heterocromatina, a los que la c\u00e9lula tiene dif\u00edcil acceso.<\/p>\n
En su nuevo estudio, Mirny y sus colegas quer\u00edan responder a la pregunta de c\u00f3mo se mantienen esas marcas epigen\u00e9ticas de generaci\u00f3n en generaci\u00f3n. Desarrollaron un modelo computacional de un pol\u00edmero con unas pocas regiones marcadas y vieron que estas regiones marcadas colapsaban entre s\u00ed, formando un grupo denso. Luego estudiaron c\u00f3mo se pierden y se ganan estas marcas.<\/p>\n
Cuando una c\u00e9lula copia su ADN para dividirlo entre dos c\u00e9lulas hijas, cada copia recibe aproximadamente la mitad de las marcas epigen\u00e9ticas. Luego, la c\u00e9lula necesita restaurar las marcas perdidas antes de que el ADN pase a las c\u00e9lulas hijas, y la forma en que se plegaron los cromosomas sirve como modelo de d\u00f3nde deben ir estas marcas restantes.<\/p>\n
Estas modificaciones son agregadas por enzimas especializadas conocidas como enzimas \u201clector-escritor\u201d. Cada una de estas enzimas es espec\u00edfica para una determinada marca y, una vez que \"leen\" las marcas existentes, \"escriben\" marcas adicionales en ubicaciones cercanas. Si la cromatina ya est\u00e1 plegada en forma 3D, las marcas se acumular\u00e1n en regiones que ya ten\u00edan modificaciones heredadas de la c\u00e9lula madre.<\/p>\n
\"Hay varias l\u00edneas de evidencia que sugieren que la propagaci\u00f3n puede ocurrir en 3D, es decir, si hay dos partes que est\u00e1n cerca una de la otra en el espacio, incluso si no son adyacentes a lo largo del ADN, entonces la propagaci\u00f3n puede ocurrir de una a otra \u201d, dice Owen. \"As\u00ed es como la estructura 3D puede influir en la extensi\u00f3n de estas marcas\".<\/p>\n
Este proceso es an\u00e1logo a la propagaci\u00f3n de enfermedades infecciosas, ya que cuantos m\u00e1s contactos tiene una regi\u00f3n de cromatina con otras regiones, m\u00e1s probabilidades hay de que se modifique, del mismo modo que es m\u00e1s probable que un individuo se infecte a medida que aumenta su n\u00famero de contactos. En esta analog\u00eda, las regiones densas de cromatina marcada son como ciudades donde las personas tienen muchas interacciones sociales, mientras que el resto del genoma es comparable a \u00e1reas rurales escasamente pobladas.<\/p>\n
\"Eso significa esencialmente que las marcas se extender\u00e1n en la regi\u00f3n densa y ser\u00e1n muy escasas en cualquier lugar fuera de ella\", dice Mirny.<\/p>\n
El nuevo modelo tambi\u00e9n sugiere posibles paralelos entre los recuerdos epigen\u00e9ticos almacenados en un pol\u00edmero plegado y los recuerdos almacenados en una red neuronal, a\u00f1ade. Se puede considerar que el plegamiento de regiones marcadas es an\u00e1logo a las fuertes conexiones formadas entre neuronas que se activan juntas en una red neuronal.<\/p>\n
\"En t\u00e9rminos generales, esto sugiere que, de manera similar a la forma en que las redes neuronales son capaces de procesar informaci\u00f3n muy compleja, el mecanismo de memoria epigen\u00e9tica que describimos puede ser capaz de procesar informaci\u00f3n, no s\u00f3lo almacenarla\", dice.<\/p>\n
\u201cUn aspecto hermoso del trabajo es c\u00f3mo ofrece y explora conexiones con ideas de rincones aparentemente muy distantes de la ciencia, incluida la propagaci\u00f3n de infecciones (para describir la formaci\u00f3n de nuevas marcas qu\u00edmicas en la vecindad tridimensional de la existente), la memoria asociativa en modelar redes neuronales y plegamiento de prote\u00ednas\u201d, dice Alexander Grosberg, profesor de f\u00edsica en la Universidad de Nueva York, que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n.<\/p>\n
Erosi\u00f3n epigen\u00e9tica<\/strong><\/p>\nSi bien este modelo parec\u00eda ofrecer una buena explicaci\u00f3n de c\u00f3mo se puede mantener la memoria epigen\u00e9tica, los investigadores descubrieron que eventualmente, la actividad de la enzima lectora-escritora llevar\u00eda a que todo el genoma quedara cubierto de modificaciones epigen\u00e9ticas. Cuando alteraron el modelo para debilitar la enzima, no cubr\u00eda suficiente parte del genoma y los recuerdos se perdieron en unas pocas generaciones de c\u00e9lulas.<\/p>\n
Para que el modelo tenga en cuenta con mayor precisi\u00f3n la preservaci\u00f3n de las marcas epigen\u00e9ticas, los investigadores agregaron otro elemento: limitar la cantidad de enzima lectora-escritora disponible. Descubrieron que si la cantidad de enzima se manten\u00eda entre el 0,1 y el 1 por ciento del n\u00famero de histonas (un porcentaje basado en estimaciones de la abundancia real de estas enzimas), sus c\u00e9lulas modelo podr\u00edan mantener con precisi\u00f3n su memoria epigen\u00e9tica durante cientos de generaciones. , dependiendo de la complejidad del patr\u00f3n epigen\u00e9tico.<\/p>\n
Ya se sabe que las c\u00e9lulas comienzan a perder su memoria epigen\u00e9tica a medida que envejecen, y los investigadores ahora planean estudiar si el proceso que describieron en este art\u00edculo podr\u00eda desempe\u00f1ar un papel en la erosi\u00f3n epigen\u00e9tica y la p\u00e9rdida de identidad celular. Tambi\u00e9n planean modelar una enfermedad llamada progeria, en la que las c\u00e9lulas tienen una mutaci\u00f3n gen\u00e9tica que conduce a la p\u00e9rdida de heterocromatina. Las personas con esta enfermedad experimentan un envejecimiento acelerado.<\/p>\n
\"No se comprende bien el v\u00ednculo mec\u00e1nico entre estas mutaciones y los cambios epigen\u00e9ticos que eventualmente ocurren\", dice Owen. \"Ser\u00eda fant\u00e1stico utilizar un modelo como el nuestro, en el que hay marcas din\u00e1micas, junto con la din\u00e1mica de los pol\u00edmeros, para intentar explicar eso\".<\/p>\n
Los investigadores tambi\u00e9n esperan trabajar con colaboradores para probar experimentalmente algunas de las predicciones de su modelo, lo que podr\u00eda hacerse, por ejemplo, alterando el nivel de enzimas lector-escritoras en c\u00e9lulas vivas y midiendo el efecto sobre la memoria epigen\u00e9tica.<\/p>\n
La investigaci\u00f3n fue financiada por el Instituto Nacional de Investigaci\u00f3n del Genoma Humano, el Instituto Nacional de Ciencias M\u00e9dicas Generales y la Fundaci\u00f3n Nacional de Ciencias.<\/p>\n<\/p><\/div>\n
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