GLIA<\/em>, el equipo de Tsai y Penney muestra que la microgl\u00eda humana con la mutaci\u00f3n R47H\/+ en la prote\u00edna TREM2 presenta varios d\u00e9ficits relacionados con la patolog\u00eda del Alzheimer. La microgl\u00eda mutante es propensa a la inflamaci\u00f3n, pero responde peor a la lesi\u00f3n neuronal y es menos capaz de eliminar desechos da\u00f1inos, incluida la prote\u00edna beta amiloide caracter\u00edstica del Alzheimer. Y cuando los cient\u00edficos transfirieron la microgl\u00eda humana mutante TREM2 al cerebro de ratones, los ratones sufrieron una disminuci\u00f3n significativa en el n\u00famero de sinapsis o conexiones entre sus neuronas, lo que puede alterar los circuitos que permiten funciones cerebrales como la memoria.<\/p>\nEl estudio no es el primero en preguntar c\u00f3mo la mutaci\u00f3n TREM2 R47H\/+ contribuye al Alzheimer, pero puede avanzar en la comprensi\u00f3n emergente de los cient\u00edficos, dice Penney. Los primeros estudios sugirieron que la mutaci\u00f3n simplemente despoj\u00f3 a la prote\u00edna de su funci\u00f3n, pero la nueva evidencia pinta un panorama m\u00e1s profundo y matizado. Si bien la microgl\u00eda muestra una eliminaci\u00f3n de desechos reducida y una respuesta a las lesiones, se vuelve hiperactiva de otras maneras, como su inflamaci\u00f3n excesiva y la poda de sinapsis.<\/p>\n
\"Hay una p\u00e9rdida parcial de funci\u00f3n, pero tambi\u00e9n una ganancia de funci\u00f3n para ciertas cosas\", dice Penney.<\/p>\n
Microgl\u00eda que se porta mal<\/strong><\/p>\nEn lugar de confiar en modelos de rat\u00f3n con la mutaci\u00f3n TREM2 R47H\/+, Penney, Tsai y sus coautores centraron su trabajo en cultivos de c\u00e9lulas de microgl\u00eda humana. Para ello utilizaron una l\u00ednea de c\u00e9lulas madre derivadas de c\u00e9lulas de la piel donadas por una mujer sana de 75 a\u00f1os. Luego, en algunas de las c\u00e9lulas madre utilizaron la edici\u00f3n del gen CRISPR para insertar la mutaci\u00f3n R47H\/+ y luego cultivaron c\u00e9lulas madre editadas y sin editar para convertirlas en microgl\u00eda. Esta estrategia les proporcion\u00f3 un suministro de microgl\u00eda mutada y microgl\u00eda sana, para actuar como controles experimentales, que por lo dem\u00e1s eran gen\u00e9ticamente id\u00e9nticos.<\/p>\n
Luego, el equipo examin\u00f3 c\u00f3mo albergar la mutaci\u00f3n afectaba la expresi\u00f3n de sus genes en cada l\u00ednea celular. Los cient\u00edficos midieron m\u00e1s de 1.000 diferencias, pero un hallazgo especialmente notable fue que la microglia con la mutaci\u00f3n aument\u00f3 la expresi\u00f3n de genes asociados con la inflamaci\u00f3n y las respuestas inmunes. Luego, cuando expusieron la microgl\u00eda en cultivo a sustancias qu\u00edmicas que simulan la infecci\u00f3n, la microgl\u00eda mutante demostr\u00f3 una respuesta significativamente m\u00e1s pronunciada que la microgl\u00eda normal, lo que sugiere que la mutaci\u00f3n hace que la microgl\u00eda sea mucho m\u00e1s propensa a la inflamaci\u00f3n.<\/p>\n
En experimentos adicionales con las c\u00e9lulas, el equipo las expuso a tres tipos de desechos que la microglia normalmente elimina en el cerebro: mielina, prote\u00ednas sin\u00e1pticas y beta amiloide. La microgl\u00eda mutante se aclar\u00f3 menos que las sanas.<\/p>\n
Otra funci\u00f3n de la microgl\u00eda es responder cuando las c\u00e9lulas, como las neuronas, se lesionan. El equipo de Penney y Tsai cultiv\u00f3 microgl\u00eda y neuronas y luego las bombarde\u00f3 con un l\u00e1ser. Durante los siguientes 90 minutos despu\u00e9s de la lesi\u00f3n, el equipo sigui\u00f3 el movimiento de la microgl\u00eda circundante. En comparaci\u00f3n con la microgl\u00eda normal, aquellos con la mutaci\u00f3n resultaron menos propensos a dirigirse hacia la c\u00e9lula lesionada.<\/p>\n
Finalmente, para probar c\u00f3mo act\u00faa la microgl\u00eda mutante en un cerebro vivo, los cient\u00edficos trasplantaron microgl\u00eda de control mutante o sana en ratones en una regi\u00f3n del cerebro centrada en la memoria llamada hipocampo. Luego, los cient\u00edficos ti\u00f1eron esa regi\u00f3n para resaltar varias prote\u00ednas de inter\u00e9s. Tener microgl\u00eda humana normal o mutante no importaba en algunas medidas, pero las prote\u00ednas asociadas con las sinapsis se redujeron considerablemente en ratones a los que se les implant\u00f3 la microgl\u00eda mutada.<\/p>\n
\u00bfQu\u00e9 hace funcionar la microgl\u00eda?<\/strong><\/p>\nAl combinar la evidencia de las mediciones de la expresi\u00f3n gen\u00e9tica y la evidencia de los experimentos de la funci\u00f3n de la microglia, los investigadores pudieron formular nuevas ideas sobre lo que impulsa al menos parte del mal comportamiento microglial. Por ejemplo, el equipo de Penney y Tsai not\u00f3 una disminuci\u00f3n en la expresi\u00f3n de una prote\u00edna receptora \"purin\u00e9rgica\" que implica detectar lesiones neuronales, lo que quiz\u00e1s explica por qu\u00e9 la microgl\u00eda mutante ten\u00eda dificultades con esa tarea. Tambi\u00e9n observaron que los ratones con la mutaci\u00f3n sobreexpresaban prote\u00ednas \"complementarias\" utilizadas para marcar las sinapsis para su eliminaci\u00f3n. Eso podr\u00eda explicar por qu\u00e9 la microgl\u00eda mutante se mostr\u00f3 demasiado entusiasta en eliminar las sinapsis en los ratones, dice Penney, aunque el aumento de la inflamaci\u00f3n tambi\u00e9n podr\u00eda causar eso al da\u00f1ar las neuronas en general.<\/p>\n
A medida que los mecanismos moleculares subyacentes a la disfunci\u00f3n microglial se vuelven m\u00e1s claros, dice Penney, los desarrolladores de f\u00e1rmacos obtendr\u00e1n conocimientos cr\u00edticos sobre las formas de atacar el mayor riesgo de enfermedad asociado con la mutaci\u00f3n TREM2 R47H\/+.<\/p>\n
\"Nuestros hallazgos resaltan m\u00faltiples efectos de la mutaci\u00f3n TREM2 R47H\/+ que probablemente subyacen a su asociaci\u00f3n con el riesgo de enfermedad de Alzheimer y sugieren nuevos nodos que podr\u00edan explotarse para una intervenci\u00f3n terap\u00e9utica\", concluyen los autores.<\/p>\n
Adem\u00e1s de Penney y Tsai, los otros autores del art\u00edculo son William Ralvenius, Anjanet Loon, Oyku Cerit, Vishnu Dileep, Blerta Milo, Ping-Chieh Pao y Hannah Woolf.<\/p>\n
La Fundaci\u00f3n de la Familia Robert A. y Renee Belfer, el Fondo Cure Alzheimer, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundaci\u00f3n JPB, el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y el Programa Cient\u00edfico Human Frontier proporcionaron fondos para el estudio.<\/p>\n<\/p><\/div>\n
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