Perfeccionando una part\u00edcula<\/strong><\/p>\nLa forma m\u00e1s sencilla de probar si el ARNip podr\u00eda suprimir terap\u00e9uticamente la expresi\u00f3n de PU.1 habr\u00eda sido utilizar un dispositivo de administraci\u00f3n ya disponible, pero uno de los primeros descubrimientos del estudio es que ninguno de los ocho reactivos disponibles comercialmente podr\u00eda transfectar de forma segura y eficaz cultivos C\u00e9lulas humanas similares a la microgl\u00eda en el laboratorio.<\/p>\n
En cambio, el equipo tuvo que optimizar un LNP para realizar el trabajo. Los LNP tienen cuatro componentes principales; Al cambiar las estructuras de dos de ellos y variar la proporci\u00f3n de l\u00edpidos a ARN, los investigadores pudieron idear siete formulaciones para probar. Es importante destacar que sus pruebas incluyeron probar sus formulaciones en microglia cultivada que hab\u00edan inducido a un estado inflamatorio. Despu\u00e9s de todo, ese estado es aquel en el que se necesita el tratamiento propuesto.<\/p>\n
Entre los siete candidatos, uno que el equipo denomin\u00f3 \"MG-LNP\" destac\u00f3 por su eficiencia de entrega especialmente alta y la seguridad de una carga de ARN de prueba.<\/p>\n
Lo que funciona en un plato a veces no funciona en un organismo vivo, por lo que el equipo prob\u00f3 a continuaci\u00f3n la eficacia y seguridad de sus formulaciones de LNP en ratones. Al probar dos m\u00e9todos diferentes de inyecci\u00f3n, en el cuerpo o en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo (LCR), descubrieron que la inyecci\u00f3n en el LCR garantizaba una eficacia mucho mayor para atacar la microgl\u00eda sin afectar las c\u00e9lulas de otros \u00f3rganos. Entre las siete formulaciones, MG-LNP volvi\u00f3 a demostrar ser la m\u00e1s eficaz para transfectar la microgl\u00eda. Langer dijo que cree que esto podr\u00eda abrir alg\u00fan d\u00eda nuevas formas de tratar ciertas enfermedades cerebrales con nanopart\u00edculas. <\/p>\n
Una terapia dirigida<\/strong><\/p>\nUna vez que supieron que MG-LNP podr\u00eda entregar una carga de prueba a la microgl\u00eda tanto en cultivos de c\u00e9lulas humanas como en ratones, los cient\u00edficos probaron si usarlo para administrar un ARNip supresor de PU.1 podr\u00eda reducir la inflamaci\u00f3n en la microgl\u00eda. En los cultivos celulares, una dosis relativamente baja logr\u00f3 una reducci\u00f3n del 42 por ciento de la expresi\u00f3n de PU.1 (lo cual es bueno porque la microgl\u00eda necesita al menos algo de PU.1 para vivir). De hecho, la transfecci\u00f3n con MG-LNP no caus\u00f3 ning\u00fan da\u00f1o a las c\u00e9lulas. Tambi\u00e9n redujo significativamente la transcripci\u00f3n de los genes que aumentan la expresi\u00f3n de PU.1 en la microgl\u00eda, lo que indica que puede reducir m\u00faltiples marcadores inflamatorios.<\/p>\n
En todas estas medidas, y otras, MG-LNP super\u00f3 a un reactivo disponible comercialmente llamado RNAiMAX que los cient\u00edficos probaron en paralelo.<\/p>\n
\"Estos hallazgos respaldan el uso de la administraci\u00f3n de ARNip anti-PU.1 mediada por MG-LNP como una terapia potencial para enfermedades neuroinflamatorias\", escribieron los investigadores.<\/p>\n
El conjunto final de pruebas evalu\u00f3 el desempe\u00f1o de MG-LNP al administrar el ARNip en dos modelos de inflamaci\u00f3n en el cerebro en ratones. En uno, los ratones fueron expuestos a LPS, una mol\u00e9cula que simula la infecci\u00f3n y estimula una respuesta de inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica. En el otro modelo, los ratones presentan neurodegeneraci\u00f3n e inflamaci\u00f3n graves cuando una enzima llamada CDK5 se hiperactiva por una prote\u00edna llamada p25.<\/p>\n
En ambos modelos, la inyecci\u00f3n de MG-LNP que transportan el ARNip anti-PU.1 redujo la expresi\u00f3n de PU.1 y de marcadores inflamatorios, de forma muy similar a lo que ocurre en las c\u00e9lulas humanas cultivadas.<\/p>\n
\"La administraci\u00f3n MG-LNP de ARNip anti-PU.1 puede usarse potencialmente como un tratamiento antiinflamatorio en ratones con inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica y en el modelo de rat\u00f3n CK-p25 de neuroinflamaci\u00f3n similar a la EA\", concluyeron los cient\u00edficos, calificando los resultados como una \"prueba de principio\". Se necesitar\u00e1n m\u00e1s pruebas antes de que la idea pueda probarse en pacientes humanos.<\/p>\n
Adem\u00e1s de Andresen, Ralvenius, Langer, Tsai y Owen, los otros autores del art\u00edculo son Margaret Huston, Jay Penney y Julia Maeve Bonner.<\/p>\n
Adem\u00e1s de la Fundaci\u00f3n JPB y el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, la familia Robert y Renee Belfer, Eduardo Eurnekian, Lester A. Gimpelson, Jay L. y Carroll Miller, el Instituto Koch, la Fundaci\u00f3n Nacional Suiza para la Ciencia y la La Asociaci\u00f3n de Alzheimer proporcion\u00f3 financiaci\u00f3n para el estudio.<\/p>\n<\/p><\/div>\n
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