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![](\"https:\/\/news.mit.edu\/sites\/default\/files\/styles\/news_article__cover_image__original\/public\/images\/202312\/MIT-Antibiotic-Predictions-01.jpg?itok=SXZQ1LiW\")
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Utilizando un tipo de inteligencia artificial conocida como aprendizaje profundo<\/a>investigadores del MIT han descubierto una clase de compuestos que pueden matar una bacteria resistente a los medicamentos que causa m\u00e1s de 10.000 muertes en los Estados Unidos cada a\u00f1o.<\/p>\n en un estudio que aparece hoy en Naturaleza<\/em><\/a>los investigadores demostraron que estos compuestos podr\u00edan matar a las personas resistentes a la meticilina. Estafilococo aureus<\/em> (MRSA) cultivado en una placa de laboratorio y en dos modelos de rat\u00f3n de infecci\u00f3n por MRSA. Los compuestos tambi\u00e9n muestran una toxicidad muy baja contra las c\u00e9lulas humanas, lo que los convierte en candidatos a f\u00e1rmacos especialmente buenos.<\/p>\n Una innovaci\u00f3n clave del nuevo estudio es que los investigadores tambi\u00e9n pudieron descubrir qu\u00e9 tipo de informaci\u00f3n estaba utilizando el modelo de aprendizaje profundo para hacer sus predicciones de potencia de los antibi\u00f3ticos. Este conocimiento podr\u00eda ayudar a los investigadores a dise\u00f1ar f\u00e1rmacos adicionales que podr\u00edan funcionar incluso mejor que los identificados por el modelo.<\/p>\n \u201cLa idea aqu\u00ed fue que pudimos ver lo que estaban aprendiendo los modelos para hacer sus predicciones de que ciertas mol\u00e9culas ser\u00edan buenos antibi\u00f3ticos. Nuestro trabajo proporciona un marco que ahorra tiempo y recursos y es mecan\u00edsticamente revelador, desde el punto de vista de la estructura qu\u00edmica, en formas que no hemos tenido hasta la fecha\u201d, dice James Collins, profesor de Ingenier\u00eda y Ciencias M\u00e9dicas de Termeer. en el Instituto de Ingenier\u00eda y Ciencias M\u00e9dicas (IMES) y el Departamento de Ingenier\u00eda Biol\u00f3gica del MIT.<\/p>\n Felix Wong, postdoctorado en IMES y el Broad Institute del MIT y Harvard, y Erica Zheng, ex estudiante de posgrado de la Facultad de Medicina de Harvard que fue asesorada por Collins, son los autores principales del estudio, que forma parte del Proyecto Antibi\u00f3ticos-IA<\/a> en el MIT. La misi\u00f3n de este proyecto, liderado por Collins, es descubrir nuevas clases de antibi\u00f3ticos contra siete tipos de bacterias mortales, a lo largo de siete a\u00f1os.<\/p>\n Predicciones explicables<\/strong><\/p>\n MRSA, que infecta a m\u00e1s de 80.000 personas en los Estados Unidos cada a\u00f1o, a menudo causa infecciones de la piel o neumon\u00eda. Los casos graves pueden provocar sepsis, una infecci\u00f3n del torrente sangu\u00edneo potencialmente mortal.<\/p>\n En los \u00faltimos a\u00f1os, Collins y sus colegas de la Cl\u00ednica Abdul Latif Jameel de Aprendizaje Autom\u00e1tico en Salud (Cl\u00ednica Jameel) del MIT han comenzado a utilizar el aprendizaje profundo para intentar encontrar nuevos antibi\u00f3ticos. Su trabajo ha producido f\u00e1rmacos potenciales contra Acinetobacter baumannii<\/a><\/em>una bacteria que se encuentra a menudo en los hospitales, y muchas otras bacterias resistentes a los medicamentos<\/a>.<\/p>\n Estos compuestos se identificaron utilizando modelos de aprendizaje profundo que pueden aprender a identificar estructuras qu\u00edmicas asociadas con la actividad antimicrobiana. Luego, estos modelos examinan millones de otros compuestos, generando predicciones sobre cu\u00e1les pueden tener una fuerte actividad antimicrobiana.<\/p>\n Este tipo de b\u00fasquedas han resultado fruct\u00edferas, pero una limitaci\u00f3n de este enfoque es que los modelos son \u201ccajas negras\u201d, lo que significa que no hay forma de saber en qu\u00e9 caracter\u00edsticas bas\u00f3 el modelo sus predicciones. Si los cient\u00edficos supieran c\u00f3mo los modelos hac\u00edan sus predicciones, les resultar\u00eda m\u00e1s f\u00e1cil identificar o dise\u00f1ar antibi\u00f3ticos adicionales.<\/p>\n \"Lo que nos propusimos hacer en este estudio fue abrir la caja negra\", dice Wong. \"Estos modelos consisten en una gran cantidad de c\u00e1lculos que imitan conexiones neuronales, y nadie sabe realmente qu\u00e9 sucede debajo del cap\u00f3\".<\/p>\n Primero, los investigadores entrenaron un modelo de aprendizaje profundo utilizando conjuntos de datos sustancialmente ampliados. Generaron estos datos de entrenamiento probando alrededor de 39.000 compuestos para determinar la actividad antibi\u00f3tica contra MRSA y luego alimentaron estos datos, adem\u00e1s de informaci\u00f3n sobre las estructuras qu\u00edmicas de los compuestos, en el modelo.<\/p>\n \"Se puede representar b\u00e1sicamente cualquier mol\u00e9cula como una estructura qu\u00edmica y tambi\u00e9n decirle al modelo si esa estructura qu\u00edmica es antibacteriana o no\", dice Wong. \u201cEl modelo se entrena con muchos ejemplos como este. Si luego le da cualquier mol\u00e9cula nueva, una nueva disposici\u00f3n de \u00e1tomos y enlaces, puede indicarle la probabilidad de que se prediga que ese compuesto sea antibacteriano\u201d.<\/p>\n Para descubrir c\u00f3mo el modelo hac\u00eda sus predicciones, los investigadores adaptaron un algoritmo conocido como b\u00fasqueda de \u00e1rbol de Monte Carlo, que se ha utilizado para ayudar a que otros modelos de aprendizaje profundo, como AlphaGo, sean m\u00e1s explicables. Este algoritmo de b\u00fasqueda permite que el modelo genere no s\u00f3lo una estimaci\u00f3n de la actividad antimicrobiana de cada mol\u00e9cula, sino tambi\u00e9n una predicci\u00f3n de qu\u00e9 subestructuras de la mol\u00e9cula probablemente representen esa actividad.<\/p>\n Actividad potente<\/strong><\/p>\n Para reducir a\u00fan m\u00e1s el grupo de f\u00e1rmacos candidatos, los investigadores entrenaron tres modelos de aprendizaje profundo adicionales para predecir si los compuestos eran t\u00f3xicos para tres tipos diferentes de c\u00e9lulas humanas. Al combinar esta informaci\u00f3n con las predicciones de la actividad antimicrobiana, los investigadores descubrieron compuestos que podr\u00edan matar los microbios y al mismo tiempo tener efectos adversos m\u00ednimos en el cuerpo humano.<\/p>\n Utilizando esta colecci\u00f3n de modelos, los investigadores examinaron alrededor de 12 millones de compuestos, todos los cuales est\u00e1n disponibles comercialmente. A partir de esta colecci\u00f3n, los modelos identificaron compuestos de cinco clases diferentes, seg\u00fan las subestructuras qu\u00edmicas dentro de las mol\u00e9culas, que se predijo que ser\u00edan activos contra MRSA.<\/p>\n Los investigadores compraron alrededor de 280 compuestos y los probaron contra MRSA cultivado en una placa de laboratorio, lo que les permiti\u00f3 identificar dos, de la misma clase, que parec\u00edan ser candidatos a antibi\u00f3ticos muy prometedores. En pruebas en dos modelos de rat\u00f3n, uno de infecci\u00f3n cut\u00e1nea por MRSA y otro de infecci\u00f3n sist\u00e9mica por MRSA, cada uno de esos compuestos redujo la poblaci\u00f3n de MRSA en un factor de 10.<\/p>\n Los experimentos revelaron que los compuestos parecen matar las bacterias al alterar su capacidad para mantener un gradiente electroqu\u00edmico a trav\u00e9s de sus membranas celulares. Este gradiente es necesario para muchas funciones celulares cr\u00edticas, incluida la capacidad de producir ATP (mol\u00e9culas que las c\u00e9lulas utilizan para almacenar energ\u00eda). Un candidato a antibi\u00f3tico que el laboratorio de Collins descubri\u00f3 en 2020, la halicina, parece funcionar mediante un mecanismo similar, pero es espec\u00edfico de las bacterias gramnegativas (bacterias con paredes celulares delgadas). MRSA es una bacteria Gram positiva, con paredes celulares m\u00e1s gruesas.<\/p>\n \"Tenemos pruebas bastante s\u00f3lidas de que esta nueva clase estructural es activa contra los pat\u00f3genos grampositivos al disipar selectivamente la fuerza motriz de los protones en las bacterias\", dice Wong. \u201cLas mol\u00e9culas atacan selectivamente las membranas celulares bacterianas, de una manera que no provoca da\u00f1os sustanciales en las membranas celulares humanas. Nuestro enfoque de aprendizaje profundo sustancialmente aumentado nos permiti\u00f3 predecir esta nueva clase estructural de antibi\u00f3ticos y permiti\u00f3 descubrir que no es t\u00f3xico para las c\u00e9lulas humanas\u201d.<\/p>\n