PNAS<\/em> estudio, dise\u00f1\u00f3 compuestos que contienen un agente que da\u00f1a el ADN conocido como mostaza de anilina, que puede inducir la muerte celular en las c\u00e9lulas cancerosas.<\/p>\nA mediados de la d\u00e9cada de 2000, Fedeles, entonces estudiante de posgrado en el laboratorio de Essigmann, junto con Essigmann y Croy, descubrieron que adem\u00e1s de da\u00f1ar el ADN, estos compuestos tambi\u00e9n inducen estr\u00e9s oxidativo al interferir con las mitocondrias, los org\u00e1nulos que generan energ\u00eda para las c\u00e9lulas.<\/p>\n
Las c\u00e9lulas tumorales ya se encuentran bajo estr\u00e9s oxidativo debido a su metabolismo anormal. Cuando se tratan con estos compuestos, conocidos como compuestos 11beta, la alteraci\u00f3n adicional ayuda a matar las c\u00e9lulas. En un estudio publicado en 2011, Fedeles inform\u00f3 que el tratamiento con compuestos 11beta suprimi\u00f3 significativamente el crecimiento de los tumores de pr\u00f3stata implantados en ratones.<\/p>\n
Una conversaci\u00f3n con su hermano, Sorin Fedeles, que estudia la poliquistosis renal, los llev\u00f3 a teorizar que estos compuestos tambi\u00e9n podr\u00edan ser buenos candidatos para tratar los quistes renales. En ese momento, la investigaci\u00f3n en ADPKD comenzaba a sugerir que las c\u00e9lulas de los quistes renales tambi\u00e9n experimentan estr\u00e9s oxidativo, debido a un metabolismo anormal que se asemeja al de las c\u00e9lulas cancerosas.<\/p>\n
\"Est\u00e1bamos hablando de un mecanismo de lo que ser\u00eda un buen f\u00e1rmaco para la enfermedad poliqu\u00edstica del ri\u00f1\u00f3n, y ten\u00edamos la intuici\u00f3n de que los compuestos con los que estaba trabajando podr\u00edan en realidad tener un impacto en la PQRAD\", dice Bogdan Fedeles.<\/p>\n
Los compuestos 11beta act\u00faan alterando la capacidad de las mitocondrias para generar ATP (las mol\u00e9culas que las c\u00e9lulas utilizan para almacenar energ\u00eda), as\u00ed como un cofactor conocido como NADPH, que puede actuar como antioxidante para ayudar a las c\u00e9lulas a neutralizar los radicales libres da\u00f1inos. Las c\u00e9lulas tumorales y las c\u00e9lulas de quistes renales tienden a producir niveles elevados de radicales libres debido al estr\u00e9s oxidativo al que se encuentran. Cuando estas c\u00e9lulas se tratan con compuestos 11beta, el estr\u00e9s oxidativo adicional, incluido el mayor agotamiento de NADPH, empuja a las c\u00e9lulas al l\u00edmite. <\/p>\n
\u201cUn poco de estr\u00e9s oxidativo est\u00e1 bien, pero las c\u00e9lulas qu\u00edsticas tienen un umbral bajo para tolerarlo. Mientras que las c\u00e9lulas normales sobreviven al tratamiento, las c\u00e9lulas qu\u00edsticas morir\u00e1n porque superan el umbral\u201d, afirma Essigmann.<\/p>\n
quistes que se encogen<\/strong><\/p>\nUtilizando dos modelos de rat\u00f3n diferentes de PQRAD, los investigadores demostraron que el 11beta-dicloro podr\u00eda reducir significativamente el tama\u00f1o de los quistes renales y mejorar la funci\u00f3n renal.<\/p>\n
Los investigadores tambi\u00e9n sintetizaron una versi\u00f3n \"sin colmillos\" del compuesto llamado 11beta-dipropilo, que no incluye ninguna capacidad directa de da\u00f1ar el ADN y podr\u00eda ser potencialmente m\u00e1s seguro para su uso en humanos. Probaron este compuesto en el modelo de aparici\u00f3n temprana de PKD y descubrieron que era tan eficaz como el 11beta-dicloro.<\/p>\n
En todos los experimentos, las c\u00e9lulas renales sanas no parecieron verse afectadas por el tratamiento. Esto se debe a que las c\u00e9lulas sanas son capaces de resistir un peque\u00f1o aumento del estr\u00e9s oxidativo, a diferencia de las c\u00e9lulas enfermas, que son muy susceptibles a cualquier nueva alteraci\u00f3n, afirman los investigadores. Adem\u00e1s de restaurar la funci\u00f3n renal, el tratamiento tambi\u00e9n mejor\u00f3 otras caracter\u00edsticas cl\u00ednicas de la PQRAD; Los biomarcadores de inflamaci\u00f3n tisular y fibrosis disminuyeron en los ratones tratados en comparaci\u00f3n con los animales de control.<\/p>\n
Los resultados tambi\u00e9n sugieren que en los pacientes, el tratamiento con compuestos 11beta una vez cada pocos meses, o incluso una vez al a\u00f1o, podr\u00eda retrasar significativamente la progresi\u00f3n de la enfermedad y as\u00ed evitar la necesidad de terapias antiproliferativas continuas y onerosas como el tolvapt\u00e1n.<\/p>\n
\"Bas\u00e1ndonos en lo que sabemos sobre el paradigma del crecimiento de quistes, en teor\u00eda se podr\u00eda tratar a los pacientes de forma puls\u00e1til (una vez al a\u00f1o, o quiz\u00e1s incluso con menos frecuencia) y tener un impacto significativo en el volumen total y la funci\u00f3n renal\", dice Sorin Fedeles. .<\/p>\n
Los investigadores ahora esperan realizar m\u00e1s pruebas con el 11beta-dipropilo, as\u00ed como desarrollar formas de producirlo a mayor escala. Tambi\u00e9n planean explorar compuestos relacionados que podr\u00edan ser buenos candidatos a f\u00e1rmacos para la PKD.<\/p>\n
Otros autores del MIT que contribuyeron a este trabajo incluyen a la cient\u00edfica investigadora Nina Gubina, el ex postdoctorado Sakunchai Khumsubdee, la ex postdoctorado Denise Andrade y los ex estudiantes universitarios Sally S. Liu ’20 y el estudiante cooperativo Jake Campolo. La investigaci\u00f3n fue financiada por la Fundaci\u00f3n PKD, el Departamento de Defensa de EE. UU., los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental a trav\u00e9s del Centro de Ciencias de la Salud Ambiental del MIT.<\/p>\n<\/p><\/div>\n
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