Un nuevo fármaco candidato puede reducir los quistes renales | Noticias del MIT

La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), la forma más común de poliquistosis renal, puede provocar agrandamiento del riñón y eventual pérdida de su función. La enfermedad afecta a más de 12 millones de personas en todo el mundo y muchos pacientes terminan necesitando diálisis o un trasplante de riñón cuando llegan a los 60 años.

Investigadores del MIT y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale han descubierto que un compuesto desarrollado originalmente como posible tratamiento contra el cáncer es prometedor para tratar la PQRAD. El fármaco funciona aprovechando la vulnerabilidad de las células de los quistes renales al estrés oxidativo, un estado de desequilibrio entre los radicales libres dañinos y los antioxidantes beneficiosos.

En un estudio que utilizó dos modelos de ratón de la enfermedad, los investigadores encontraron que el fármaco redujo drásticamente los quistes renales sin dañar las células renales sanas.

"Realmente creemos que esto tiene potencial para impactar el campo y proporcionar un paradigma de tratamiento diferente para esta importante enfermedad", dice Bogdan Fedeles, científico investigador y director de programas en el Centro de Ciencias de la Salud Ambiental del MIT y autor principal del estudio, que parece esta semana en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

John Essigmann, profesor William R. y Betsy P. Leitch de Ingeniería Biológica y Química en el MIT; Sorin Fedeles, director ejecutivo del Consorcio de Resultados de la Enfermedad Renal Poliquística y profesor asistente (adjunto) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale; y Stefan Somlo, profesor titular de Medicina y Genética del CNH y jefe de nefrología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, son los autores principales del estudio. papel.

Células bajo estrés

La PQRAD suele progresar lentamente. A menudo se diagnostica cuando los pacientes tienen 30 años y, por lo general, no causa un deterioro grave de la función renal hasta que los pacientes llegan a los 60 años. El único medicamento aprobado por la FDA para tratar la enfermedad, el tolvaptán, retarda el crecimiento de los quistes pero tiene efectos secundarios que incluyen micción frecuente y posible daño hepático.

El laboratorio de Essigmann no se propuso originalmente estudiar la PKD; El nuevo estudio surgió del trabajo sobre posibles nuevos medicamentos contra el cáncer. Hace casi 25 años, el científico investigador del MIT, Robert Croy, también autor del nuevo PNAS estudio, diseñó compuestos que contienen un agente que daña el ADN conocido como mostaza de anilina, que puede inducir la muerte celular en las células cancerosas.

A mediados de la década de 2000, Fedeles, entonces estudiante de posgrado en el laboratorio de Essigmann, junto con Essigmann y Croy, descubrieron que además de dañar el ADN, estos compuestos también inducen estrés oxidativo al interferir con las mitocondrias, los orgánulos que generan energía para las células.

Las células tumorales ya se encuentran bajo estrés oxidativo debido a su metabolismo anormal. Cuando se tratan con estos compuestos, conocidos como compuestos 11beta, la alteración adicional ayuda a matar las células. En un estudio publicado en 2011, Fedeles informó que el tratamiento con compuestos 11beta suprimió significativamente el crecimiento de los tumores de próstata implantados en ratones.

Una conversación con su hermano, Sorin Fedeles, que estudia la poliquistosis renal, los llevó a teorizar que estos compuestos también podrían ser buenos candidatos para tratar los quistes renales. En ese momento, la investigación en ADPKD comenzaba a sugerir que las células de los quistes renales también experimentan estrés oxidativo, debido a un metabolismo anormal que se asemeja al de las células cancerosas.

"Estábamos hablando de un mecanismo de lo que sería un buen fármaco para la enfermedad poliquística del riñón, y teníamos la intuición de que los compuestos con los que estaba trabajando podrían en realidad tener un impacto en la PQRAD", dice Bogdan Fedeles.

Los compuestos 11beta actúan alterando la capacidad de las mitocondrias para generar ATP (las moléculas que las células utilizan para almacenar energía), así como un cofactor conocido como NADPH, que puede actuar como antioxidante para ayudar a las células a neutralizar los radicales libres dañinos. Las células tumorales y las células de quistes renales tienden a producir niveles elevados de radicales libres debido al estrés oxidativo al que se encuentran. Cuando estas células se tratan con compuestos 11beta, el estrés oxidativo adicional, incluido el mayor agotamiento de NADPH, empuja a las células al límite.

“Un poco de estrés oxidativo está bien, pero las células quísticas tienen un umbral bajo para tolerarlo. Mientras que las células normales sobreviven al tratamiento, las células quísticas morirán porque superan el umbral”, afirma Essigmann.

quistes que se encogen

Utilizando dos modelos de ratón diferentes de PQRAD, los investigadores demostraron que el 11beta-dicloro podría reducir significativamente el tamaño de los quistes renales y mejorar la función renal.

Los investigadores también sintetizaron una versión "sin colmillos" del compuesto llamado 11beta-dipropilo, que no incluye ninguna capacidad directa de dañar el ADN y podría ser potencialmente más seguro para su uso en humanos. Probaron este compuesto en el modelo de aparición temprana de PKD y descubrieron que era tan eficaz como el 11beta-dicloro.

En todos los experimentos, las células renales sanas no parecieron verse afectadas por el tratamiento. Esto se debe a que las células sanas son capaces de resistir un pequeño aumento del estrés oxidativo, a diferencia de las células enfermas, que son muy susceptibles a cualquier nueva alteración, afirman los investigadores. Además de restaurar la función renal, el tratamiento también mejoró otras características clínicas de la PQRAD; Los biomarcadores de inflamación tisular y fibrosis disminuyeron en los ratones tratados en comparación con los animales de control.

Los resultados también sugieren que en los pacientes, el tratamiento con compuestos 11beta una vez cada pocos meses, o incluso una vez al año, podría retrasar significativamente la progresión de la enfermedad y así evitar la necesidad de terapias antiproliferativas continuas y onerosas como el tolvaptán.

"Basándonos en lo que sabemos sobre el paradigma del crecimiento de quistes, en teoría se podría tratar a los pacientes de forma pulsátil (una vez al año, o quizás incluso con menos frecuencia) y tener un impacto significativo en el volumen total y la función renal", dice Sorin Fedeles. .

Los investigadores ahora esperan realizar más pruebas con el 11beta-dipropilo, así como desarrollar formas de producirlo a mayor escala. También planean explorar compuestos relacionados que podrían ser buenos candidatos a fármacos para la PKD.

Otros autores del MIT que contribuyeron a este trabajo incluyen a la científica investigadora Nina Gubina, el ex postdoctorado Sakunchai Khumsubdee, la ex postdoctorado Denise Andrade y los ex estudiantes universitarios Sally S. Liu ’20 y el estudiante cooperativo Jake Campolo. La investigación fue financiada por la Fundación PKD, el Departamento de Defensa de EE. UU., los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental a través del Centro de Ciencias de la Salud Ambiental del MIT.