Cómo se preserva la identidad celular cuando las células se dividen | Noticias del MIT

Cada célula del cuerpo humano contiene las mismas instrucciones genéticas, codificadas en su ADN. Sin embargo, de alrededor de 30.000 genes, cada célula expresa sólo aquellos genes que necesita para convertirse en una célula nerviosa, una célula inmunitaria o cualquiera de los otros cientos de tipos de células del cuerpo.

El destino de cada célula está determinado en gran medida por modificaciones químicas de las proteínas que decoran su ADN; estas modificaciones, a su vez, controlan qué genes se activan o desactivan. Sin embargo, cuando las células copian su ADN para dividirse, pierden la mitad de estas modificaciones, lo que plantea la pregunta: ¿Cómo mantienen las células la memoria de qué tipo de célula se supone que son?

Un nuevo estudio del MIT propone un modelo teórico que ayuda a explicar cómo estos recuerdos pasan de generación en generación cuando las células se dividen. El equipo de investigación sugiere que dentro del núcleo de cada célula, el plegamiento 3D de su genoma determina qué partes del genoma quedarán marcadas por estas modificaciones químicas. Después de que una célula copia su ADN, las marcas se pierden parcialmente, pero el plegado 3D permite a la célula restaurar fácilmente las marcas químicas necesarias para mantener su identidad. Y cada vez que una célula se divide, las marcas químicas le permiten restaurar el plegamiento tridimensional de su genoma. De esta manera, al hacer malabarismos con la memoria entre el plegado 3D y las marcas, la memoria se puede conservar a lo largo de cientos de divisiones celulares.

“Un aspecto clave de cómo se diferencian los tipos de células es que diferentes genes se activan o desactivan. Es muy difícil transformar un tipo de célula en otro porque estos estados están muy comprometidos”, dice Jeremy Owen PhD ’22, autor principal del estudio. "Lo que hemos hecho en este trabajo es desarrollar un modelo simple que resalta las características cualitativas de los sistemas químicos dentro de las células y cómo deben funcionar para estabilizar los recuerdos de la expresión genética".

Leonid Mirny, profesor del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas del MIT y del Departamento de Física, es el autor principal del estudio. papelque aparece hoy en Ciencia. Dino Osmanović, ex becario postdoctoral en el Centro para la Física de los Sistemas Vivos del MIT, también es autor del estudio.

manteniendo la memoria

Dentro del núcleo celular, el ADN está envuelto alrededor de proteínas llamadas histonas, formando una estructura densamente empaquetada conocida como cromatina. Las histonas pueden mostrar una variedad de modificaciones que ayudan a controlar qué genes se expresan en una célula determinada. Estas modificaciones generan una “memoria epigenética”, que ayuda a una célula a mantener su tipo celular. Sin embargo, cómo se transmite esta memoria a las células hijas es un misterio.

Trabajos anteriores del laboratorio de Mirny han demostrado que la estructura tridimensional de los cromosomas está determinada, en gran medida, por estas modificaciones o marcas epigenéticas. En particular, descubrieron que ciertas regiones de cromatina, con marcas que indican a las células que no lean un segmento particular de ADN, se atraen entre sí y forman grupos densos llamados heterocromatina, a los que la célula tiene difícil acceso.

En su nuevo estudio, Mirny y sus colegas querían responder a la pregunta de cómo se mantienen esas marcas epigenéticas de generación en generación. Desarrollaron un modelo computacional de un polímero con unas pocas regiones marcadas y vieron que estas regiones marcadas colapsaban entre sí, formando un grupo denso. Luego estudiaron cómo se pierden y se ganan estas marcas.

Cuando una célula copia su ADN para dividirlo entre dos células hijas, cada copia recibe aproximadamente la mitad de las marcas epigenéticas. Luego, la célula necesita restaurar las marcas perdidas antes de que el ADN pase a las células hijas, y la forma en que se plegaron los cromosomas sirve como modelo de dónde deben ir estas marcas restantes.

Estas modificaciones son agregadas por enzimas especializadas conocidas como enzimas “lector-escritor”. Cada una de estas enzimas es específica para una determinada marca y, una vez que "leen" las marcas existentes, "escriben" marcas adicionales en ubicaciones cercanas. Si la cromatina ya está plegada en forma 3D, las marcas se acumularán en regiones que ya tenían modificaciones heredadas de la célula madre.

"Hay varias líneas de evidencia que sugieren que la propagación puede ocurrir en 3D, es decir, si hay dos partes que están cerca una de la otra en el espacio, incluso si no son adyacentes a lo largo del ADN, entonces la propagación puede ocurrir de una a otra ”, dice Owen. "Así es como la estructura 3D puede influir en la extensión de estas marcas".

Este proceso es análogo a la propagación de enfermedades infecciosas, ya que cuantos más contactos tiene una región de cromatina con otras regiones, más probabilidades hay de que se modifique, del mismo modo que es más probable que un individuo se infecte a medida que aumenta su número de contactos. En esta analogía, las regiones densas de cromatina marcada son como ciudades donde las personas tienen muchas interacciones sociales, mientras que el resto del genoma es comparable a áreas rurales escasamente pobladas.

"Eso significa esencialmente que las marcas se extenderán en la región densa y serán muy escasas en cualquier lugar fuera de ella", dice Mirny.

El nuevo modelo también sugiere posibles paralelos entre los recuerdos epigenéticos almacenados en un polímero plegado y los recuerdos almacenados en una red neuronal, añade. Se puede considerar que el plegamiento de regiones marcadas es análogo a las fuertes conexiones formadas entre neuronas que se activan juntas en una red neuronal.

"En términos generales, esto sugiere que, de manera similar a la forma en que las redes neuronales son capaces de procesar información muy compleja, el mecanismo de memoria epigenética que describimos puede ser capaz de procesar información, no sólo almacenarla", dice.

“Un aspecto hermoso del trabajo es cómo ofrece y explora conexiones con ideas de rincones aparentemente muy distantes de la ciencia, incluida la propagación de infecciones (para describir la formación de nuevas marcas químicas en la vecindad tridimensional de la existente), la memoria asociativa en modelar redes neuronales y plegamiento de proteínas”, dice Alexander Grosberg, profesor de física en la Universidad de Nueva York, que no participó en la investigación.

Erosión epigenética

Si bien este modelo parecía ofrecer una buena explicación de cómo se puede mantener la memoria epigenética, los investigadores descubrieron que eventualmente, la actividad de la enzima lectora-escritora llevaría a que todo el genoma quedara cubierto de modificaciones epigenéticas. Cuando alteraron el modelo para debilitar la enzima, no cubría suficiente parte del genoma y los recuerdos se perdieron en unas pocas generaciones de células.

Para que el modelo tenga en cuenta con mayor precisión la preservación de las marcas epigenéticas, los investigadores agregaron otro elemento: limitar la cantidad de enzima lectora-escritora disponible. Descubrieron que si la cantidad de enzima se mantenía entre el 0,1 y el 1 por ciento del número de histonas (un porcentaje basado en estimaciones de la abundancia real de estas enzimas), sus células modelo podrían mantener con precisión su memoria epigenética durante cientos de generaciones. , dependiendo de la complejidad del patrón epigenético.

Ya se sabe que las células comienzan a perder su memoria epigenética a medida que envejecen, y los investigadores ahora planean estudiar si el proceso que describieron en este artículo podría desempeñar un papel en la erosión epigenética y la pérdida de identidad celular. También planean modelar una enfermedad llamada progeria, en la que las células tienen una mutación genética que conduce a la pérdida de heterocromatina. Las personas con esta enfermedad experimentan un envejecimiento acelerado.

"No se comprende bien el vínculo mecánico entre estas mutaciones y los cambios epigenéticos que eventualmente ocurren", dice Owen. "Sería fantástico utilizar un modelo como el nuestro, en el que hay marcas dinámicas, junto con la dinámica de los polímeros, para intentar explicar eso".

Los investigadores también esperan trabajar con colaboradores para probar experimentalmente algunas de las predicciones de su modelo, lo que podría hacerse, por ejemplo, alterando el nivel de enzimas lector-escritoras en células vivas y midiendo el efecto sobre la memoria epigenética.

La investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales y la Fundación Nacional de Ciencias.